מוגבלות אינטלקטואלית היא לרוב תוצאה של הפרעות נוירו-התפתחותיות ומאופיינת בהפרעות משמעותיות בתפקוד האינטלקטואלי והסתגלני. XLIDי(X-linked intellectual disability) היא תת-קבוצה של הפרעות אלו הנגרמות על ידי פגמים גנטיים בכרומוזום X, המשפיעות על כ-2 מתוך 1,000 גברים. בצורה תסמונתית, זה מוביל למגוון רחב של מוגבלויות קוגניטיביות, התנהגותיות, עיניות ופיזיות.

תוך שימוש ברצף אקזום או גנום, החוקרים זיהו 4 גרסאות של מוטציית סלף (c.475C > G; p.H159D, c.1373C > A; p.T458N, ו-c.1585G > A; c.E529K, p.E529K, c.E529K p.S318L) ווריאנט קטוע משוער (c.1413_1414del; p.Y471*) בגן SRPK3 ב-9 חולי XLID מ-5 משפחות שאינן קשורות. כדי לאמת את SRPK3 כגן XLID חדש, הוקם מודל של אורתולוג SRPK3 בדג הזברה.

תוצאות המחקר הדגימו ש-8 החולים שהתגלו לאחר הלידה חלקו מאפיינים קליניים משותפים, כולל מוגבלות אינטלקטואלית, אגנזיס של הקורפוס קלוסום, תנועת עיניים לא תקינה ואטקסיה. למקרה תשיעי, שהתגלה לפני הלידה, היה פנוטיפ מבני מורכב של המוח. יחד, נתונים אלו מצביעים על תפקיד פתולוגי של SRPK3 בהפרעות נוירו-התפתחותיות. בזחלים שלאחר ההפריה ביום 5 (שלב השחייה החופשית), דג הזברה הפגין ליקויים חמורים בתנועת עיניים ובניפוח שלפוחית ​​​​השחייה, תוך חיקוי תנועת עיניים בלתי מבוקרת וסרבול פיזי שנצפה בחולים אנושיים. בדג זברה בוגר, נצפה אגנזיס מוחי והתנהגויות חריגות, המשחזרות את הפנוטיפים האנושיים של ניוון מוחי ומוגבלות אינטלקטואלית.

החוקרים הסיקו כי תוצאות אלו מצביעות על תפקיד מכריע של SRPK3 בפתוגנזה של XLID ומספקות תובנות חדשות לגבי התפתחות המוח, תפקוד קוגניטיבי ועיני הן בבני אדם והן בדגי הזברה.

מקור:

Roychaudhury, A., Lee, Y.-R., Choi, T.-I., Thomas, M.G., Khan, T.N., Yousaf, H., Skinner, C., Maconachie, G., Crosier, M., Horak, H., Constantinescu, C.S., Kim, T.-Y., Lee, K.-H., Kyung, J.-J., Wang, T., Ku, B., Chodirker, B.N., Hammer, M.F., Gottlob, I., Norton, W.H.J., Gerlai, R., Kim, H.-G., Graziano, C., Pippucci, T., Iovino, E., Montanari, F., Severi, G., Toro, C., Boerkoel, C.F., Cha, H.S., Choi, C.Y., Kim, S., Yoon, J.-H., Gilmore, K., Vora, N.L., Davis, E.E., Chudley, A.E., Schwartz, C.E. and Kim, C.-H. (2024), SRPK3 Is Essential for Cognitive and Ocular Development in Humans and Zebrafish, Explaining X-Linked Intellectual Disability. Ann Neurol, 96: 914-931. https://doi.org/10.1002/ana.27037

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה